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La chimiothérapie est l'usage de certaines substances chimiques pour traiter une maladie. C'est une technique de traitement à part entière au même titre que la chirurgie. La première utilisation connue de la chimiothérapie remonte à l'usage de l'écorce de quina par les Indiens du Pérou, dans le traitement de fièvres telles que la malaria.

Le père de la chimiothérapie moderne est Paul Ehrlich, qui, en 1909, a découvert l'arsphénamine, un composé d’arsenic utilisé pour traiter la syphilis. Plus tard vinrent les sulfamidés découverts par Domagk et la pénicilline G, découverte en 1929 par Alexander Fleming.

Notez cependant que, de nos jours, le terme « chimiothérapie » est principalement utilisé pour désigner les traitements contre le cancer. Le reste de cet article ne traitera que de ce sujet précis. On désigne l'antibiothérapie comme chimiothérapie antibactérienne mais, dans la pratique médicale, le mot n'est utilisé que dans le contexte du traitement de la tuberculose.

D'autres utilisations des agents chimiothérapeutiques (incluant ceux mentionnés ci-dessous) sont le traitement des maladies autoimmunes.




Chimiothérapie anti-cancéreuse


Le cancer est la multiplication incontrôlée de cellules, due à des mutations génétiques (ADN endommagé) et, de façon occasionnelle, à une prédisposition héréditaire à développer certaines tumeurs.

La majorité des substances chimiothérapeutiques fonctionnent par arrêt de la mitose (division cellulaire), en ciblant efficacement les cellules se divisant trop rapidement. Comme ces substances peuvent endommager les cellules, elles sont dites « cytotoxiques ». Certaines de ces molécules provoquent un véritable « suicide cellulaire » : l'apoptose.

Malheureusement, les chercheurs ne sont pas, à ce jour, capables de localiser des caractéristiques particulières des cellules malignes, qui les rendraient précisément identifiables (mis à part quelques exemples récents tels le « chromosome de Philadelphie » ciblé par le mésilate d'imatinib). Cela implique que d'autres cellules à division rapide, telles les cellules responsables de la pousse des cheveux ou de la régénération de l'épithélium intestinal, ou les cellules sanguines, sont également affectées. Ceci explique les effets secondaires couramment rencontrés, comme la perte des cheveux, les infections (destruction des globules blancs), anémies (destruction des globules rouges) et les hémorragies (destruction des plaquettes). Cela nécessite parfois des moyens de lutte contre ces effets secondaires : mise en chambre stérile, transfusions sanguines, injections d'érythropoïétine (EPO)…

Cependant, certaines molécules produisent moins d'effets secondaires que d'autres, autorisant les médecins à ajuster les régimes à l'avantage de certains patients, dans certains cas.

Étant donné que la chimiothérapie affecte la division cellulaire, les tumeurs à forte croissance (cas des leucémies ou de la maladie de Hodgkin) sont plus sensibles au traitement car une grande partie des cellules tumorales effectuent des divisions cellulaires en continu.

Les substances chimiques utilisées affectent plus efficacement les « jeunes » tumeurs (c’est-à-dire les moins différenciées) car généralement, à un plus haut niveau de différenciation, la propension des cellules à se multiplier diminue. Autour du centre de certaines tumeurs solides, il n'y a plus de division cellulaire, ce qui rend ces cellules insensibles à la chimiothérapie. Un autre problème avec les tumeurs solides est que les agents utilisés atteignent rarement le centre de la tumeur. Pour résoudre ce problème, on a recourt à la curiethérapie et, bien sûr, à la chirurgie.



Types et posologie des médicaments


La majorité des médicaments en chimiothérapie peuvent se subdiviser en : agents alkylants, anti-métabolites, alcaloïdes végétaux, inhibiteurs de la topoisomérase, et antibiotiques antitumoraux. Tous ces médicaments affectent à un certain point la mitose ou la synthèse et la fonction de l'ADN.

Certains nouveaux agents n'agissent pas directement sur l'ADN. C'est le cas du nouvel inhibiteur de la tyrosine kinase mésylate d'imatinib, qui cible directement une anormalité moléculaire chez certains types de cancer (leucémie, cancer du côlon).

D'autres médicaments modifient le comportement des cellules tumorales sans pour autant attaquer directement les cellules. On utilise notamment des hormones pour ce genre de thérapie adjuvante.

Le dosage de chimiothérapie peut être très difficile : une dose trop faible sera inefficace contre la tumeur, alors qu'à dose excessive la toxicité sera intolérable pour le patient. C'est pourquoi dans beaucoup d'hôpitaux ont été mis en place des « procédés de dosage » afin d'obtenir des traitements corrects.

En général, le dosage est ajusté à la « surface du corps » du patient, approximée par un calcul à partir de sa taille et de son poids.



Agents alkylants


Les agents alkylants sont ainsi nommés grâce à leur capacité à ajouter un groupe alkyle à un grand nombre de groupes électronégatifs dans certaines conditions (présentes dans les cellules cancéreuses). Ils arrêtent la croissance de la tumeur en liant ensemble les nucléotides guanines dans la double hélice d'ADN, attaquant ainsi directement l'ADN. Les deux brins ne peuvent ainsi pas se dérouler ni se séparer, entraînant pour la cellule une incapacité à répliquer son ADN : la cellule ne peut alors plus se diviser. Ces agents n'agissent généralement pas spécifiquement, certains nécessitent une conversion in vivo en substances actives (par exemple le cyclophosphamide).

Exemples : cisplatine ; carboplatine (ou paraplatine) ; ifosfamide ; chlorambucil ; busulfan ; thiotépa.



Anti-métabolites


Les anti-métabolites prennent la place des purines ou des pyrimidines qui sont les composants élémentaires de l'ADN, les nucléotides. Ces éléments ne peuvent alors pas s'incorporer à l'ADN lors de la phase S du cycle cellulaire, arrêtant ainsi le développement et la division cellulaire.

Exemples :

    - Le 5-fluoro-uracile (5FU) qui inhibe la thymidylate synthase.
    - Le fludarabine inhibe l'ADN polymérase, l'ADN primase et l'ADN ligase I et est exclusivement active lors de la phase S (étant donné que ces enzymes sont très actives lors de la réplication cellulaire).
    - Le méthotrexate (antagoniste du folate) inhibe la dihydrofolate réductase, enzyme essentielle à la synthèse des purines et des pyrimidines.



Alcaloïdes végétaux


Ces alcaloïdes sont des dérivés de végétaux et bloquent la division cellulaire en empêchant la synthèse des microtubules et la formation du fuseau mitotique. Ce fuseau est vital pour la division cellulaire, qui ne peut alors plus s'effectuer.

Exemples :

    - les vinca-alcaloïdes comme la vincristine, la vinblastine ou la vinorelbine qui se lient à des sites spécifiques de la tubuline, inhibent l'assemblage des tubulines en microtubules.
    - Le nouveau groupe de taxanes (paclitaxel [de Taxis brevifolia] avec son dérivé synthétique docétaxel) inhibe la division en stimulant la polymérisation des tubulines, améliorant la formation et la stabilité des microtubules. Ceux-ci ne peuvent alors pas se dégrader, et les chromosomes ne peuvent plus migrer vers les pôles du noyau.
    - Les épothilones, produits d'une myxobactérie, ont le même méchanisme d'action que les taxanes, et semblent avoir une activité anticancer similaire.



Inhibiteurs de la topoisomérase


Les topoisomérases sont des enzymes essentielles qui maintiennent la topologie de l'ADN. L'inhibition de la topoisomérase de type I ou de type II gènent à la fois la transcription et la réplication de l'ADN en dérangeant le superenroulement de l'ADN.

Exemples d'inhibiteurs du type I : irinotécan ; topotécan.

Exemples d'inhibiteurs du type II : amsacrine ; phosphate d'étoposide ; téniposide. Ces derniers sont des dérivés semi-synthétiques de l'épipodophyllotoxine, un alcaloïde naturellement contenu dans les racines de Podophyllum peltatum.



Antibiotiques antitumoraux


Il y a beaucoup d'antibiotiques antitumoraux différents, mais en général ils empêchent la division cellulaire par plusieurs moyens :

    - liaison à l'ADN en s'intercalant entre deux bases de nucléotides adjacents et en les empêchant de se séparer ;
    - inhibition de l'ARN empêchant la synthèse d'enzymes ;
    - gène de la réplication cellulaire.

Ils sont produits par diverses souches de la bactérie Streptomyces.

Exemples :

    - anthracyclines : doxorubicine et daunorubicine (qui inhibent aussi la topoisomérase II) ;
    - actinomycine ; mitomycine ; plicamycine ; bléomycine. Ce dernier agit de manière unique en oxydant le complexe ADN-bléomycine-Fe(II) formant ainsi des radicaux libres, qui induisent des dommages et des aberrations chromosomiques.



Hormonothérapie


Plusieurs types de tumeurs peuvent être traités à l'aide d'hormones. Des cancers formés dans des tissus tels que les glandes mammaires et la prostate peuvent être inhibés ou stimulés par des changements appropriés dans la régulation des hormones.

    - les stéroïdes (souvent le dexaméthasone) peuvent inhiber la croissance de la tumeur ou de l'œdème associé (tissu enflé) et ainsi causer la régression de la tumeur du ganglion lymphatique.
    - le cancer de la prostate est assez sensible à la finastéride, un agent qui bloque la conversion périphérique de la testostérone en 5-hydroxytestostérone ; en d'autre termes, la 5-hydroxytestostérone qui est censée stimuler la prostate n'est plus fabriquée, résultant en une inhibition de la croissance cellulaire du cancer de la prostate.
    - les cellules du cancer du sein expriment souvent de manière importante les récepteurs aux estrogènes et/ou à la progestérone. L'inhibition de la production (avec des inhibiteurs d'aromatases) ou de l'action (avec le tamoxifène) de ces hormones peuvent souvent être utilisés en association avec la thérapie. Les cellules mammaires ne sont en effet plus stimulées par les hormones sexuelles, celles-ci ne pouvant pas stimuler les cellules du fait de l'absence des récepteurs.
    - des agonistes de la GnRH (Gonadotropin-releasing hormone ou gonadolibérine) comme la gosereline possèdent un effet de rétrocontrôle négatif paradoxal suivi de l'inhibition de la libération de FSH et de LH s'ils sont donnés en continu. Ces hormones ne stimulent alors plus la croissance de leurs cellules cibles, comprenant les cellules de la tumeur visée.

D'autres tumeurs sont aussi sensibles aux hormones, bien que leur mécanisme spécifique reste encore flou.



Procédures de traitement


Il y a un certain nombre de stratégies d'administration des substances chimiothérapeutiques utilisées aujourd'hui. La chimiothérapie peut être donnée dans l'intention de guérir ou bien elle peut viser à prolonger la vie ou pallier certains symptômes.

    - On peut combiner la chimiothérapie avec d'autres traitements comme la chirurgie ou la radiothérapie. Beaucoup de cancers sont traités de cette manière actuellement.
    - La chimiothérapie combinée est une pratique similaire qui désigne un traitement du patient avec plusieurs médicaments différents et simultanément. Ces substances diffèrent dans leur mécanisme et leurs effets secondaires. L'avantage le plus important que cela apporte est la minimisation des chances de résistance pouvant se développer à l'encontre d'un des agents utilisés.
    - Lors d'une chimiothérapie néo-adjuvante (ou traitement pré-opératoire), la chimiothérapie vise à réduire la tumeur, rendant ainsi une thérapie locale (comme la chirurgie ou la radiothérapie) moins destructive et plus efficace.
    - A l'opposé, une chimiothérapie adjuvante (ou post-opératoire) est utilisée quand la présence de la tumeur est peu visible, mais il y a alors des risques de récurrence : cela peut en effet réduire les chances de résistance développée dans le cas du développement de la tumeur. C'est par ailleurs utile pour tuer les cellules cancéreuses qui auraient migré vers d'autres parties de l'organisme. Cette thérapie se révèle très efficace dans le cas de nouvelles tumeurs qui croissent et dont les cellules se divisent rapidement, et qui sont donc très sensibles au traitement.

Beaucoup de chimiothérapies nécessitent que le patient puisse supporter le traitement. La performance diagnostique est souvent utilisée comme mesure pour déterminer si un patient peut recevoir une chimiothérapie ou si l'on doit réduire la dose administrée.



Modes d'administration

La plupart du temps la chimiothérapie est administrée par intraveineuse. Selon le patient, le cancer, le stade d'avancement, le type de chimiothérapie et le dosage, le traitement par intraveineuse sera appliqué soit à des patients restant hors de l'hôpital et n'y venant que pour le traitement, soit à des patients devant être admis pendant plusieurs jours voire plusieurs mois dans l'hôpital.
Quelques agents sont administrés oralement comme c'est le cas pour la prednisone, le melphalane et la gemcitabine. Pour une administration par intraveineuse continue, fréquente ou prolongée, plusieurs systèmes peuvent être installés chirurgicalement dans le système vasculaire afin d'y maintenir un accès. Les systèmes fréquemment utilisés sont :

    - le cathéter de Hickman (ou cathéter tunnellisé)
    - le port-a-cath (ou chambre à cathéter)
    - la ligne de PICC (pour peripherally inserted central catheter ou cathéter central inséré périphériquement)

Ceux-ci ont un très petit risque d'infection, et ont moins de risques de provoquer une phlébite ou une extravasation (fuite du produit en dehors du vaisseau où il doit être introduit) ; les produits utilisés sont souvent des agents cytotoxiques ou caustiques qui sont dilués dans le sang. Dans le cas d'une extravasation, ces produits peuvent endommager voire tuer les tissus environnants, d'où l'intérêt de ces techniques. Elles abolissent en effet la nécessité d'insertions répétées de cannules périphériques.



Effets secondaires


Le traitement peut être épuisant pour le patient. Les techniques chimiothérapeutiques courantes actuelles ont un certain nombre d'effets secondaires touchant en général les cellules corporelles à division rapide. Effets secondaires importants les plus rencontrés (en fonction de l'agent) :

    - chute des cheveux
    - Nausées et vomissements
    - Diarrhée ou constipation
    - Anémie
    - Dépression du système immunitaire d'où des infections (potentiellement mortelles) et des états septiques
    - Hémorragie
    - Néoplasmes secondaires
    - Cardiotoxicité
    - Hépatotoxicité
    - Néphrotoxicité




Source : encyclopédie wikipedia